1. Статьи
2. Противоречия эстетической медицины. 7. Криолиполиз: апоптоз против термогенеза

Противоречия эстетической медицины. 7. Криолиполиз: апоптоз против термогенеза

И. Кругликов, доктор физико-математическихнаук, управляющий директор компании «Веллкомет ГмбХ»

1 ВВЕДЕНИЕ 

Из трех наиболее известных функций жировой ткани (накопления энергии, терморегуляциии и механической защиты) до сих пор в центре внимания эстетической медицины находилась только функция накопления энергии. Все предложенные методы лечения предполагают, что их применение связяно с уменьшением объема жира либо путем снижения числа жировых клеток (посредством их механического удаления или за счет их гибели), либо путем уменьшения их объемов за счет стимуляции липолиза. 

Тема терморегулирующей функции жировой ткани могла быть впервые поднята с разработкой такого метода борьбы с нежелательными жировыми отложениями, как криолиполиз. Однако, в рамках теоретического обоснования данного метода этого сделано не было. Наоборот, и в этом случае предложенная гипотеза пытается объяснить получаемые при криолиполизе результаты преимущественно индуцированной гибелью адипоцитов. В первую очередь, вероятно, по той причине, что воздействие, основанное на гибели клеток должно обеспечить более продолжительный эффект, чем тот, которого можно достичь при простом уменьшении объема адипоцитов (которые теоретически могут относительно быстро вернуть свой утерянный после процедуры объем). 

Несмотря на то, что слово «криолиполиз» состоит из двух слов – «крио» и «липолиз», – сами эти слова не имеют на самом деле ничего общего с предлагаемым методом лечения. В криобиологии традиционно проводят различие между диапазонами холода (с температурами выше точки замерзания воды) и криодиапазонами (с температурами ниже точки ее замерзания). В свою очередь, под липолизом понимают гидролитическое расщепление липидов за счет ферментов группы липаз. Поскольку при применении криолиполиза принципиально используются температуры выше точки замерзания воды (независимо от того, какую ткань или биологическую жидкость мы обрабатываем), а главным механизмом воздействия должно было бы быть пагубное влияние холода на адипоциты с их последующей гибелью, название «криолиполиз», хоть и является красивым, но ни в коем случае не отражает происходящего. Интересно, что изначально метод назывался «селективным криолизисом» [1] и лишь позже был переименован. Впрочем, в эстетической медицине такое случается нередко и должно рассматриваться лишь как маленький маркетинговый ход. 

Хотя некоторые публикации, казалось бы, подтверждают предлагаемое научное обоснование метода, клинические исследования в целом свидетельствуют об эффективности коррекции контуров тела, а отчеты о личном опыте (например, [2]) – о безопасности процедур (ограниченно, поскольку это лишь отчеты о личном опыте), в исходных допущениях, касающихся криолиполиза, существуют определенные противоречия, которые требуют разъяснения. 

2 ИСХОДНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: ХОЛОДОВОЙ ПАННИКУЛИТ У НОВОРОЖДЕННЫХ 

В основу криолиполиза было положено следующее наблюдение [1]: новорожденные очень восприимчивы к холоду, у них даже может развиваться панникулит с некрозом адипоцитов [3]. Данный феномен (он был даже описан в обосновании к заявке на патент к рассматриваемому методу) объясняется авторами различным содержанием насыщенных жирных кислот в жировой ткани новорожденных и взрослых. Поскольку с возрастом доля насыщенных жирных кислот в адипоцитах возрастает, чувствительность жировой ткани к холоду должна была бы снижаться. Тем не менее у взрослых также должна наблюдаться селективность: жировые клетки с пониженным содержанием насыщенных кислот в подкожной жировой ткани должны сильнее реагировать на понижение температуры, чем другие адипоциты и клетки прилегающих тканей. В этом и заключается основная идея, которая должна обеспечивать предпосылки для применения неинвазивного селективного лечения холодом.

Содержание различных триглицеридов у разных индивидов может действительно различаться, и холодовой панникулит (не только у новорожденных) был неоднократно описан различными авторами. Однако очень сомнительным представляется тот факт, что данный эффект на самом деле отвечает за повышенную чувствительность к холоду у новорожденных. Намного точнее и корректнее объяснить феномен панникулита у новорожденных можно, вспомнив о таких важных вещах, как неблагоприятное соотношение поверхности/объема тела новорожденного, содержание в его организме воды, метаболизм глицерина и термогенез. 

Содержание воды в организме недоношенных детей составляет 80–85% от объема тела, у доношенных оно ниже – примерно 75%. Через три месяца после рождения общее содержание воды в теле снижается примерно до 60%. Это происходит в основном за счет внеклеточной воды, содержание которой уменьшается приблизительно с 45 до 30% [4]. Высокое содержание воды в тканях, естественно, ведет к более благоприятным условиям для прямого воздействия холода, что связано с более высокими температурами ее замерзания. 

Самым важным механизмом, противодействующим воздействию холода, является тепловыделение (при дрожании, а также в результате несократительного термогенеза). Реакция липолиза, необходимая для осуществления термогенеза, задействует следующий механизм: за счет расщепления триглицеридов концентрация глицерина во внеклеточных пространствах жировой ткани неизбежно растет, и это существенно снижает точку замерзания внеклеточной воды, дополнительно защищая ткань от воздействия холода. Чтобы данный защитный механизм мог работать, требуются специальные каналы – так называемые акваглицеропорины (в данном случае AQP-7). 

Здесь и начинаются проблемы: в организме новорожденных содержится много воды, однако аквапоринов в клетках их тканей очень мало [5]. Каналы AQP-7 начинают активно развиваться только после рождения для ускорения водообмена. Считается, что аквапориновые каналы полностью формируются только через три месяца после рождения. Поскольку AQP-7 отвечают не только за транспортировку воды, но и за транспортировку глицерина в жировой ткани, их пониженное количество у новорожденных должно повлечь за собой снижение выделения глицерина и соответственно недостаточную защиту жировой ткани от холода. 

В этой связи следует также вспомнить, что несократительный термогенез представляет собой реакцию, которая обычно возникает в бурой жировой ткани. В подкожном жире взрослых данная реакция, собственно говоря, возникать не должна ввиду крайне низкого содержания у них этого вида жировой ткани. Напротив, у недоношенных и новорожденных детей бурая жировая ткань есть, и потому они должны были бы быть способны в достаточной мере реагировать на воздействие холодом активизацией термогенеза. При этом речь идет о грандиозной реакции: за счет термогенеза может производиться до 300 Вт/кг тепла, что, собственно, и должно обеспечивать должную защиту при умеренном холоде. Однако проблема заключается в том, что несократительный термогенез реализуется за счет активации специального белка (так называемого UCP-1 в митохондриях). UCP-1 в плоде синтезируется на низком уровне и начинает быстро производиться только после рождения. Это может объяснить неполноценность защиты при относительно длительном воздействии холода на новорожденных: бурая жировая ткань у них есть, но им не хватает необходимого «детонатора» – белка UCP-1. 

3 НЕСОКРАТИТЕЛЬНЫЙ ТЕРМОГЕНЕЗ У ВЗРОСЛЫХ 

В течение первых лет жизни объем бурой жировой ткани непрерывно сокращается. До недавних пор считалось, что эта ткань у взрослых полностью исчезает и заменяется белой жировой тканью. Соответственно классический несократительный термогенез у взрослых тоже должен был бы полностью исчезнуть. А значит, логично предположить, что в подкожных тканях взрослых холодовое воздействие должно вызывать не липолиз, или термогенез, а повреждение и последующую гибель адипоцитов, что, в общем-то, должно было бы поддержать существующее обоснование криолиполиза. Более того, недостаточный термогенез у взрослых должен был бы привести к тому, что в их жировой ткани не должно было бы происходить значительного локального тепловыделения, которое могло бы противодействовать локальному же спаду температуры. 

Против подобной картины свидетельствуют результаты многих исследований последних лет. В частности, было установлено следующее. 

У взрослых людей (а не только у новорожденных) есть «бурая» жировая ткань, которая проявляет неодинаковую активность в жировых отложениях на разных участках тела [6–9]. 

В белых жировых отложениях находятся «бежевые» (именуемые также «brite», от «BRown In whiTE») адипоциты, которые, как и бурые адипоциты, производят в митохондриях белки UCP-1 [10]. Эти клетки похожи на белые адипоциты, но после определенной стимуляции обретают «бурый» фенотип. 

Даже умеренное снижение температуры может быстро запустить местную термогенную программу в белых и бежевых адипоцитах [11]. 

Остатки бурого жира в форме маленьких островков, состоящих из бежевых адипоцитов, часто встречаются в белой жировой ткани. Важно то, что эти клетки при необходимости могут быть активированы для внезапного (факультативного), а также для длительного (адаптивного) термогенеза. Многое говорит в пользу возможности обратимой трансдифференцировки белой жировой ткани в бурую (т.н. «брайтнинг») и наоборот (т.н. «вайтнинг»). 

Хотя данная гипотеза получила достаточно сильную поддержку в виде сохраняющегося постоянным количества жировых клеток и низкой скорости их пролиферации во время брайтнинга, она долго оставалась не единственной. В качестве альтернативы бежевые адипоциты могли бы напрямую производиться из клеток-предшественников. Лишь недавно обратимая трансдифференцировка белой и бурой жировых тканей была наглядно продемонстрирована путем трейсинга клеточных линий [12]. Таким образом, жировая ткань представляет собой высокодинамичную клеточную популяцию, которая под воздействием холода может смещаться в направлении к бурой, а в адипогенных условиях – к белой жировой ткани. 

Подводя итоги, можно сказать, что каждый взрослый человек потенциально в той или иной степени способен к диссипации энергии за счет термогенеза путем активации бежевых адипоцитов в белой жировой ткани, что особенно сильно проявляется под воздействием холода. При этом даже умеренное снижение температуры вызывает стимуляцию выработки UCP-1 в белых и бежевых адипоцитах [11]. Доля пригодной для осуществления данного процесса жировой ткани снижается с возрастом и ростом индекса массы тела. Кроме того, адипоциты разных типов неодинаково представлены в различных жировых отложениях на теле [13]. Это может дать возможное объяснение тому известному факту, что жировые отложения на разных участках тела по-разному реагируют на холод [14]. 

Итак, с большой долей уверенности можно утверждать, что подкожная жировая ткань у взрослых обладает собственной терморегуляцией, которая, как и в «чистой» бурой жировой ткани, протекает посредством стимуляции UCP-1. Это очень важно не только в связи с воздействием холода, но и потому, что эктопическая экспрессия UCP-1 в белой жировой ткани может привести к развитию устойчивости к ожирению [15]. Таким образом, доля бежевых адипоцитов в белой жировой ткани может играть важную роль в формировании жировых отложений, и в последнее время это привело к многочисленным спекуляциям вокруг стратегий лечения ожирения. 

Белые и бурые адипоциты сильно различаются по своей морфологии. Липиды в бурых адипоцитах присутствуют во множестве маленьких капелек, в то время как в белых они собраны в одну большую каплю. Ситуация с митохондриями обратная: они большие в бурых и маленькие в белых адипоцитах, что соответствует функциям этих клеток. Белые адипоциты по размеру больше, чем бурые [14], их обычный диаметр составляет от 30 до 150 мкм, и они имеют почти сферическую форму; размер бурых адипоцитов, составляет от 15 до 50 мкм и они имеют эллипсоидную форму. Бежевые адипоциты обладают свойствами обоих типов клеток, а по размеру занимают промежуточное положение. При этом мелкие (до 50 мкм) и большие (около 100 мкм) адипоциты демонстрируют очень разные спектры экспрессии генов [16]. В этой связи можно было бы выдвинуть предположение о том, что маленькие клетки относятся к бурому или бежевому, а большие – к белому типу адипоцитов. Если бы это было так, мы могли бы взглянуть на некоторые известные проблемы совершенно по-новому. 

То, насколько различаются доли бежевых и белых адипоцитов в жировом отложении, сильно зависит от участка тела, пола, возраста, индекса массы тела, окружающих условий. Так, у взрослых мышей спереди в подкожных отложениях развита преимущественно бурая жировая ткань, а сзади в основном белая [17]. Изменение окружающей температуры с 28°C до 6°C ведет у мышей к быстрому преобразованию белой жировой ткани в бурую [16]. 

У человека значительные объемы бурых адипоцитов были обнаружены в надключичном, грудном и верхнем брюшном отделах [18]. При этом доля UCP-1-вырабатывающих адипоцитов может быть по-настоящему большой, например, в некоторых полученных при биопсии образцах жира было найдено до 31% этих клеток [19]. Здесь, вероятно, нужно проводить различия между такими участками тела, которые:
– обладают достаточными отложениями бежевых адипоцитов в подкожной жировой ткани и, таким образом, могут быстро развивать несократительный термогенез;
– не обладают подобными отложениями и способны проявлять термогенную реакцию лишь в результате предварительной трансдифференцировки адипоцитов во время адаптации. 

В первом случае тканевая реакция на воздействие холода может развиваться за очень короткое время. Подобная реакция была продемонстрирована во многих экспериментах, где испытуемые подвергались воздействию холода при температурах от 16 до 19° C [18, 20, 21] в течение 2 часов. Во втором случае для адаптации требуется более длительное время. Однако в целом по проявляемой пациентом реакции нельзя сказать, подвергался ли он таким или аналогичным воздействиям в анамнезе и соответственно обладает ли он уже в подвергаемом воздействию жировом отложении пулом адипоцитов, имеющих термогенные свойства. 

В настоящий момент представляется, что женщины демонстрируют более сильную обусловленную холодом трансдифференцировку белых адипоцитов в бурые, и это может, по крайней мере, частично, объяснить различия в результатах криолиполиза у мужчин и женщин. 

4 ЛИПОЛИЗ КАК НАЧАЛЬНАЯ СТАДИЯ ТЕРМОГЕНЕЗА 

Несократительный термогенез связан с липолизом. Для термогенеза требуются свободные жирные кислоты, которые образуются из триглицеридов в адипоцитах. Если термогенез при нормальных окружающих условиях сохраняется на низком уровне, то свободные жирные кислоты, выделяясь из адипоцитов, через кровь попадают в печень. При активном термогенезе свободные жирные кислоты остаются в клетке и потребляются митохондриями как источник энергии. Независимо от того, где используются свободные жирные кислоты, в качестве продукта распада триглицеридов всегда производится глицерин, который удаляется через AQP-7-каналы. 

Таким образом, вызывая локальный несократительный термогенез, можно добиться двойного эффекта: активное тепловыделение непосредственно повышает температуру ткани, а увеличение содержания глицерина смещает точку замерзания воды вниз. Нет термогенеза – нет тепловыделения и необходимости в липолизе; нет липолиза – нет выделения глицерина; нет выделения глицерина – нет криозащиты. 

Для решения задач эстетической корекции может оказаться важным, чтобы при локальном термогенезе происходил липолиз, который неизбежно приводил бы к уменьшению объема клеток. На тех участках тела, где такая реакция может активно развиваться, криолиполиз может заслуженно носить свое имя. 

5 ВОЗМОЖНОСТЬ ПЕРЕНОСА РЕЗУЛЬТАТОВ ЭКСПЕРИМЕНТОВ С КРИОЛИПОЛИЗОМ НА ЖИВОТНЫХ НА ЧЕЛОВЕКА 

Базовые эксперименты с криолиполизом проводились на черных юкатанских мини-свиньях [1]. Для них первоначально также были описаны все морфологические изменения в жировой ткани (в частности, динамическое уменьшение подкожного жира, гибель адипоцитов, локальное уплотнение септы и др.), которые затем были проецированы на человеческую жировую ткань для патофизиологического обоснования метода криолиполиза. 

В целом свиная кожа очень похожа на человеческую и поэтому часто используется в различных экспериментальных целях. Однако в данном случае существует одно важное отличие: у свиней отсутствует бурая жировая ткань, и их жировые клетки не производят белки UCP-1, поскольку ген UCP-1 у этих животных в результате множества мутаций был «выключен» [22]. Следовательно, они неспособны проявлять локальную термогенную реакцию в подкожной жировой ткани, которая противодействует снижению внешней температуры. Другими словами, в таких экспериментах регистрируется необязательно тот же эффект, который можно наблюдать у человека. Таким образом, эти экспериментальные результаты нельзя просто экстраполировать на человека. 

6 ВОЗМОЖНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ЭСТЕТИЧЕСКУЮ МЕДИЦИНУ 

существенное значение для всех эстетических методов коррекции, в рамках которых эффект должен быть достигнут путем снижения температуры в ткани. На участках тела с наличием бежевых адипоцитов производство энергии под воздействием холода может быть очень быстро увеличено [20], что способно существенно повлиять на результаты коррекции. В скором времени после проведения процедуры в подвергнутом воздействию участке может также произойти трансдифференцировка белых адипоцитов в бурые. Такая дифференцировка повлечет за собой не только морфологическое изменение ткани, но и превращение липолитически менее активных белых адипоцитов в высокоактивные бежевые, способные сжигать липиды. Позже эти клетки могут быть значительно проще активированы для стимуляции термогенеза и сжигания триглицеридов.

Ввиду различного содержания бежевых адипоцитов в подкожной жировой ткани на разных участках тела, результаты коррекции при одинаковом воздействии холода могет быть неодинаковыми. Так, усиленного и ускоренного проявления термогенеза за счет имеющейся бурой жировой ткани можно ожидать на груди и в верхней брюшной области, что будет существенно ограничивать воздействие холода на данных участках тела. Напротив, быстрой реакции на холод не следует ожидать в ягодично-бедренной области. В этой связи интересно, что подобные различия уже были отмечены исследователями. Так, М. Sandhofer [2] пишет: «Лучшие результаты после применения криолиполиза наблюдаются в подчревной области, в тазобедренной части и в области бедер (внутри), худшие – при гинекомастии и в надчревной области».

У пациентов с нормальным индексом массы тела (< 25), как правило, наблюдается более усиленный термогенез, чем у пациентов с повышенным индексом массы тела [18] и, таким образом, они должны демонстрировать (по крайней мере, на вышеописанных участках тела) худшую реакцию на криолиполиз. У женщин должна происходить более выраженная трансдифференцировка белой жировой ткани в бурую, и, значит, при воздействии холода при прочих равных условиях, по крайней мере, на некоторых участках тела, у них могут быть отмечены иные результаты криолиполиза, чем у мужчин. Интересными могут быть также сезонные вариации. Базисный уровень термогенеза зимой повышается, а летом становится отчетливо ниже [6], что также может иметь влияние на результаты воздействия холодом на жировую ткань.

Активированный холодом термогенез максимально проявляется у молодых людей (двадцатилетних), у пятидесятилетних он существенно снижается [21]. Вследствие этого разные возрастные группы должны демонстрировать различные результаты холодовой коррекции. Клинические исследования с подобными когортами участников в настоящее время отсутствуют, но было бы интересно проверить, действительно ли более молодые пациенты реагируют на коррекцию иначе, чем пациенты старшего возраста.

Феномен трансдифференцировки адипоцитов может обрести большое значение в эстетической медицине, поскольку он может сместить акценты коррекции контуров тела с «повреждать и удалять» на «трансдифференцировать и сжигать». Здесь можно вспомнить о некоторых считающихся анекдотичными отчетах, в которых были описаны изменения цвета в ягодично-бедренной жировой ткани, например, при целлюлите.

7 ВЫВОДЫ

Маловероятно, чтобы действие в природе происходило без противодействия. Современное теоретическое обоснование криолиполиза не учитывает процессы несократительного термогенеза, которые могут непосредственно и быстро проявляться при снижении температуры в жировой ткани. Эти процессы могут частично компенсировать снижение температуры в ткани и, таким образом, модифицировать результаты коррекции.

Термогенная реакция жировой ткани зависит от многих факторов, в частности, она очень по-разному проявляется на различных участках тела. Дополнительными параметрами, которые могут определять ход данной реакции, являются пол, возраст, индекс массы тела, время года. Известны также индивидуальные вариации: термогенная реакция может по-разному проявляться у схожих индивидов, что, возможно, зависит от выполнения предыдущей коррекции, влияющей на состояние жировой ткани и создающей предпосылки для дополнительной вариабельности результатов воздействия.

Исходное обоснование данного метода коррекции, сформулированное по результатам экспериментов на животных, не может быть просто экстраполировано на человека, поскольку использованные для данных целей свиньи – это единственная известная на сегодняшний день порода животных, которая, ввиду генетически обусловленной потери гена UCP-1, неспособна проявлять в жировой ткани несократительный термогенез. Следовательно, все эффекты, полученные на данной модели, должны в целом быть более выражены, чем, если бы они были получены на человеческой жировой ткани.

Все это, разумеется, не означает, что криолиполиз не функционирует как метод коррекции контуров тела. Однако при его использовании следует учитывать возможную разницу в результатах при обработке различных областей тела, вероятные побочные эффекты, а также проводить отбор пациентов более тщательно, чем прежде.

Литература 

1. Manstein D, Laubach H, Watanabe K, et al. Selective cryolysis: A novel method of non-invasive fat removal. Lasers Surg Med, 2008;40:595–604.
2. Sandhofer M, Sandhofer M, Sandhofer-Novak R, Schauer P. Zur Kryolipolyse in der dermatologischen Praxis. Kosmetische Medizin, 2013;3:100–109.
3. Epstein EH, Jr, Oren ME. Popsicle panniculitis. New Engl J Med, 1970;282 (17):966–967.
4. Friis-Hansen B. Water distribution in the foetus and newborn infant. Acta Paediatr Scand Suppl, 1983;305:7– 11.
5. Zelenina M, Zelenin S, Aperia A. Water channels (aquaporins) and their role for postnatal adaptation. Pediatr Res, 2005;57(5):47R–53R.
6. Saito M, Okamatsu-Ogura Y, Matsushita M, et al. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans. Effects of cold exposure and adiposity. Diabetes, 2009;58(7):1526–1531.
7. Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med, 2009;360(15):1509–1517.
8. Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue. N Engl J Med, 2009;360(15):1518–1525.
9. Symonds ME. Brown adipose tissue growth and development. Scientifica, 2013, ID 305763.
10. Wu J, Boström P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 2012;150(2):366–376.
11. Ye L, Wu J, Cohen P, et al. Fat cells directly sense temperature to activate thermogenesis. PNAS, 2013, doi:10.1073/pnas.1310261110.
12. Rosenwald M, Perdikari A, Rülicke T, Wolfrum C. Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes. Nature Cell Biol, 2013;15(6):659–667.
13. Walden TB, Hansen IR, Timmons JA, et al. Recruited vs. nonrecruited molecular signatures of brown, „brite“ and white adipose tissues. Am J Physiol, 2012;302(1):E19–E31.
14. Frontini A, Cinti S. Distribution and development of brown adipocytes in the murine and human adipose organ. Cell Metabolism, 2010;11(4):253–256.
15. Kopecky J, Clarke G, Enerbäck S, et al. Expression of the mitochondrial uncoupling protein gene from the ap2 gene promoter prevents genetic obesity. J Clin Invest, 1995;96(6):2914–2923.
16. Jernas M, Palming J, Sjöholm K, et al. Separation of human adipocytes by size: hypertrophic fat cells display distinct gene expression. FASEB J, 2006;20:E832–E839.
17. Murano I, Barbatelli G, Giordano A, Cinti S. Noradrenergic paren- chymal nerve fiber branching after cold acclimatisation correlates with brown adipocyte density in mouse adipose organ. J Anat, 2009;214(1):171–178.
18. Van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med, 2009;360(15):1500–1508.
19. Zingaretti MC, Crosta F, Vitali A, et al. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue. FASEB J, 2009;23(9):3113–3120.
20. Yoneschiro T, Aita S, Matsushita M, et al. Brown adipose tissue, whole-body energy expenditure, and thermogenesis in healthy adult men. Obesity, 2011;19(1):13–16.
21. Yoneschiro T, Aita S, Matsushita M, et al. () Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity, 2011;19(9):1755–1760.
22. Berg F, Gustafson U, Andersson L. The uncoupling protein 1 gen (UCP1) is disrupted in the pig lineage: a genetic explanation for poor thermoregulation in piglets. PLoS Genetics, 2006;2(8):e129.