Противоречия эстетической медицины. 2. Simplex sigillum veri, или «прописные истины» фотоэпиляции

1 ВВЕДЕНИЕ 

Фотоэпиляция остается одним из важнейших приложений светотерапии в эстетической медицине. Теоретической основой этого метода является общепризнанный принцип селективного фототермолиза [1]. По умолчанию обычно предполагается, что теоретическое обоснование фотоэпиляции корректно и может объяснить большинство результатов клинических исследований и экспериментов. По этой причине в последние годы внимание специалистов было сконцентрировано в основном на усовершенствовании и оптимизации физических параметров фотоэпиляции. Главные усилия были направлены на увеличение терапевтического интервала, т.е. разницы между порогами поглощения света волосами и кожей, что должно было привести к повышению эффективности и надежности данного вида воздействия. 

Для решения поставленной задачи были использованы различные формы и длины импульсов, разные источники света с фиксированными или комбинированными длинами волн, а также сочетание света с другими видами энергии. Хотя периодически в печати появлялись сообщения о частичных успехах, и хотя за последние десять лет наши знания о взаимодействии света с волосами значительно расширились, существенного прорыва в данной области за все эти годы достигнуто не было. Ни один из вновь предложенных протоколов лечения не привел ни к заметному сокращению числа процедур для достижения желаемого эффекта, ни к повышению общей эффективности при сохранении прежнего количества процедур. Складывается впечатление, что данный метод достиг естественных пределов своей эффективности. 

Теоретически эти пределы должны быть связаны с содержанием меланина в матриксе волоса. Действительно, наблюдаемая корреляция между содержанием меланина в волосах и их светочувствительностью подтверждает важную роль меланина в фотоэпиляции. Подобная корреляция была установлена между светочувствительностью волос и типом / концентрацией в них меланина (по цвету волос [2]), а также между разными фазами цикла развития волоса и содержанием меланина в его матриксе. 

Упомянутые корреляции, которые, впрочем, не доказывают, а только указывают на взаимосвязь между содержанием меланина в волосах и их светочувствительностью, были принципиально неверно интерпретированы и привели к общепринятому сейчас мнению, что определенное количество меланина является не только необходимым, но и достаточным условием для эффективного удаления волос. Последнее утверждение приводит к многочисленным «парадоксам» и даже внутренним противоречиям теории фотоэпиляции [3, 4]. 

Ниже дано описание модифицированной теории фотоэпиляции, которая разумно объясняет существующие противоречивые феномены. Она затрагивает основные принципы теории фотоэпиляции и должна в дальнейшем привести к существенным изменениям и пересмотру оптимальной стратегии воздействия. 

2 ОСНОВНЫЕ ПРОТИВОРЕЧИЯ ФОТОЭПИЛЯЦИИ 

Перманентное (долговременное) прерывание циклического развития волоса, рассматриваемое как основной желаемый результат действия фотоэпиляции, является не единственным известным эффектом воздействия света на волосы. Параллельно наблюдаются такие феномены, как «миниатюризация» волос, задержка их развития («эклипса») и даже так называемый «парадоксальный эффект», проявляющийся в развитии после фотоэпиляции гипертрихоза. Возможным объяснением существования такого разнообразия эффектов после одного и того же типа воздействия могла бы служить зависимость получаемых результатов от интенсивности используемого света. Подобная зависимость могла бы объяснить такие феномены, как «миниатюризация» и «эклипса» волос их недостаточным облучением. Впрочем, новая теория фотоэпиляции должна дать разумные ответы и на некоторые другие вопросы, в частности: 

• почему существует такая большая разница между общим количеством волос в фазе анагена и количеством действительно светочувствительных волос в области воздействия? 
• почему меланин в матриксе волоса обладает «более высокой светочувствительностью», чем меланин в стержне волоса? 
• почему результаты фотоэпиляции у пациентов с гирсутизмом всегда хуже, чем у обычных пациентов? 
• почему анатомически схожие волосы в разных частях тела реагируют на одно и то же световое воздействие по-разному? 
• почему волосы в зависимости от количества поглощенной энергии могут реагировать на свет либо усилением, либо замедлением своего роста? 
• почему для эффектов фотоэпиляции, как правило, не удается построить четкую кривую «доза–эффект»? 
• почему разные протоколы воздействия не приносят желаемого повышения эффективности, несмотря на широкий спектр применяемых длин волн, форм и длин импульсов? 

Если поглощение света меланином является необходимым и достаточным условием фотоэпиляции и должно объяснять все эти феномены, тогда все они парадоксальны. Так, например, известно, что около 65–70% всех волос на лице находятся в фазе анагена [5]. Если предположить, что все эти волосы одинаково светочувствительны, то почти все они должны быть удалены максимум за 2–3 процедуры, чего, однако, не происходит. Если свет, поглощенный меланином в стержне волоса, действует так же, как и поглощенный им в матриксе, то волосы в фазах телогена и катагена тоже должны быть светочувствительны, а это противоречит почти всем результатам клинических исследований. Волосы на спине, которые анатомически очень схожи с волосами на других частях тела [6], реагируют на одно и то же количество световой энергии существенно хуже, чем, например, волосы в подмышках или в зоне бикини, которые к тому же располагаются глубже. У пациентов с гирсутизмом, который в принципе связан с удлинением фазы анагена [7], процент светочувствительных волос теоретически должен быть выше, чем у обычных людей. Однако на практике их реакция на световое воздействие оказывается намного хуже: людям с гирсутизмом для получения сравнимых результатов после фотоэпиляции необходимо значительно большее количество сеансов, особенно при воздействии на волосы на лице. 

Интересен также тот факт, что одни и те же источники света могут использоваться как для подавления, так и для стимуляции роста волос, что теоретически не может быть первично связано с поглощением света меланином. Загадкой при фотоэпиляции остается и зависимость «доза–эффект»: однозначной зависимости эффекта от дозы облучения нет (по крайней мере, после того, как интенсивность светового излучения переходит определенный предел). Более того, некоторое сокращение количества волос может быть достигнуто и при низкой интенсивности светового излучения. Словом, в области фотоэпиляции больше вопросов, чем вразумительных ответов. 

3 НЕОДНОРОДНОСТЬ АНАГЕНОВОЙ ФАЗЫ 

Традиционно, фаза анагена подразделяется на шесть подфаз. Подфазы I и II не представляют интереса для теории фотоэпиляции, т.к. меланогенез в фолликуле волоса начинается с фазы III a. Развитие фолликула мышиного волоса в глубину дермы и далее в субкутис происходит в III–V подфазах анагена, в конце V подфазы волосяной фолликул уже полностью развит [8], а в VI – в основном развивается новый стержень волоса. 

Развитие человеческого волоса происходит аналогично. Подфазы III–V вместе составляют второй по длительности (после подфазы VI) период анагена. Обращаясь к выше сформулированным парадоксам, было бы естественно предположить, что волосы в VI подфазе анагена обладают значительно меньшей светочувствительностью по сравнению с волосами в подфазах III–V. В противном случае нельзя объяснить столь значительную разницу между общим количеством анагеновых волос и реальным количеством светочувствительных волос, обеспечивающих наблюдаемый эффект фотоэпиляции. Это вынуждает сделать «неожиданное» предположение о неодинаковой светочувствительности волос, находящихся в разных подфазах анагена, что полностью противоречит классической гипотезе о роли меланина при фотоэпиляции. 

Действительно, предположим, что длительность «светочувствительной» фазы цикла развития волоса, состоящей из III–V подфаз анагена, составляет примерно 20% всей длительности анагеновой фазы. Мы знаем, что доля анагеновых волос (например, над верхней губой) составляет около 65% всех волос в этой зоне. Теоретически в течение одной процедуры можно эффективно воздействовать примерно на 13% всех волосяных фолликулов. Следовательно, для эффективного воздействия (мы понимаем под этим удаление не менее 90% волос над верхней губой) необходимо выполнить 7–8 сеансов фотоэпиляции. Если удлинение фазы анагена за счет VI подфазы (что является типичной ситуацией при гирсутизме) сокращает количество светочувствительных волос всего лишь на 3% (т.е. до 10%), то для достижения хорошего результата количество сеансов облучения придется увеличить до 15. Это означает, что уменьшение светочувствительности андрогензависимых волос при гирсутизме объясняется их «анагенизацией» – удлинением VI подфазы анагена – и связанным с этим сокращением доли светочувствительных волос. 

Аналогично можно объяснить разницу в светочувствительности анатомически почти одинаковых волос на разных участках тела. Известно, что длительность I–V подфаз анагена у волос на разных участках тела различается незначительно и что изменение длительности фазы анагена в основном связано с изменением длительности ее VI подфазы. На участках тела, где волосы растут дольше (т.е. имеют удлиненную VI подфазу анагена), светочувствительность волос должна быть ниже, т.к. в этих зонах отношение светочувствительных волос к общему количеству активно растущих волос будет ниже. Одним из таких участков тела является спина. 

Из всего этого вытекает естественный вопрос: почему волосы в III–V подфазах анагена обладают более высокой светочувствительностью, чем в VI подфазе? 

4 ПРОЦЕССЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ В ЖИЗНЕННОМ ЦИКЛЕ ВОЛОСА 

Самые интенсивные процессы ремоделирования эпителиальных и мезенхимальных клеток волосяного фолликула происходят в III–V подфазах анагена. Они связаны в том числе с такими структурными изменениями, как удлинение и увеличение волосяного фолликула (что наблюдается в течение III–IV подфаз анагена), а также с ремоделированием мезенхимальных клеток дермального сосочка (в V подфазе). Эти процессы протекают в основном на дистальном конце волосяного фолликула, и управляет ими сигнальный протеин, известный как Sonic hedgehog (Shh). 

Shh играет важную роль как в становлении морфогенетической структуры волосяного фолликула, так и в дальнейшем его развитии [9, 10]. Без активации сигнального пути Shh во время эмбриогенеза возникает только начальная инвагинация кожи, но полноценного развития волосяного фолликула в глубину дермы и подкожных тканей не происходит. 

Экспрессия Shh осуществляется преимущественно на дистальном конце волосяного фолликула и, следовательно, пространственно коррелирует с участками максимального ремоделирования мезенхимальных клеток фолликула. В то же время, активность Shh коррелирует во времени с процессами ремоделирования эпителиальных и мезенхимальных клеток: она достигает своего максимума в ранних и средних подфазах анагена и снижается в более поздних его подфазах почти до нуля [11]. Таким образом, неоднородность фазы анагена прослеживается как в отношении активности Shh, так и в отношении светочувствительности волос. Подобная пространственно-временная корреляция между активностью Shh и процессами ремоделирования на дистальном конце волосяного фолликула может быть объяснена важной ролью Shh в процессах турновера коллагена. 

Shh способен активировать фибробласты in vitro и in vivo, он экспрессируется в больших количествах, например, у пациентов с системным склерозом [12]. Ингибирование Shh не только приводит к супрессии развития волосяного фолликула в фазе анагена, но также может предотвратить образование фиброза и даже уменьшить имеющиеся рубцы [13]. В частности, так называемый «фиброзный след», возникающий под волосяным фолликулом и как бы маркирующий его циклическое развитие, а также играющий важную роль в «миниатюризации» фолликулов при андрогенной алопеции и после электроэпиляции, по всей видимости, играет важную роль и при фотоэпиляции. Эта интересная патофизиология заслуживает отдельного анализа, и в данной статье обсуждаться не будет. 

Как уже было сказано, процессы ремоделирования происходят на дистальном конце волосяного фолликула, на расстоянии всего лишь 15–30 мкм от матрикса волосяного фолликула. Первичное поглощение света меланином происходит как раз в матриксе. Образующаяся при этом тепловая энергия может предаваться посредством диффузии и без больших потерь достигать участков, где происходят интенсивные процессы ремоделирования. Именно этим можно объяснить, почему поглощение света меланином в стержне волоса играет второстепенную роль в фотоэпиляции: расстояние между местом, где происходит поглощение света в стержне волоса, и дистальным концом волосяного фолликула, где протекают процессы ремоделирования, слишком велико для передачи достаточного количества тепла. 

Активность Shh напрямую зависит от температуры и демонстрирует двухфазную реакцию: в физиологической концентрации Shh оказывает стимулирующее воздействие на волосяной фолликул, при избыточной выработке этого протеина может произойти полное подавление развития фолликула [14]. Недавно было продемонстрировано, что Shh-продуцирующие клетки могут избирательно повреждаться лазером [15], причем это происходит уже при очень низкой интенсивности излучения. 

5 ПАРАДОКС ЦИКЛОСПОРИНА 

Неоднородность фазы анагена можно продемонстрировать на следующем примере. Известно, что долгосрочное применение циклического олигопептида циклоспорин А (CsA) может привести к развитию гипертрихоза и даже гирсутизма. Мышиные волосы в IV и VI подфазах анагена по-разному реагируют на CsA в сочетании с циклофосфамидом (CP). Введение CsA в IV подфазе анагена приводит даже во время химиотерапии с применением CP к росту толстых и длинных волос. Введение того же CsA в VI подфазе анагена, напротив, не позволяет предотвратить развитие алопеции, вызванной химиотерапией [16]. При этом различие в воздействии CsA на волосы в разных подфазах анагена не зависит от содержания в них меланина. Этот эффект можно объяснить тем, что CsA индуцирует гипертрихоз через активирование сигнального пути Shh [17]. Тот факт, что экспрессия Shh в VI подфазе анагена сильно сокращена, может объяснить различия в воздействии CsA на волосяные фолликулы в разных подфазах анагена и косвенно подтверждает наличие интра-анагеновой неоднородности чувствительности волос. 

Эта неоднородность не только дает объяснение многим описанным выше противоречиям, но и заставляет пересмотреть теоретические основы фотоэпиляции, а также играет важную роль при разработке оптимальной стратегии воздействия на волосы при данном методе косметической коррекции.

6 ВЫРАБОТКА ОПТИМАЛЬНОЙ СТРАТЕГИИ ФОТОЭПИЛЯЦИИ 

Известные стратегии оптимизации процедур фотоэпиляции основаны на использовании так называемого терапевтического интервала – разницы в порогах светочувствительности волос и кожи. При этом обычно предполагается, что в фотоэпиляции существует зависимость «доза–эффект», т.е. применение световой энергии более высокой интенсивности должно давать лучшие результаты, чем применение энергии низкой интенсивности. Чем больше терапевтический интервал, тем более мощный поток световой энергии может применяться без угрозы причинения существенного вреда коже. 

Эффективность воздействия в фотоэпиляции измеряется процентным содержанием поврежденных светом волос, поэтому явно или неявно постулируется, что для эффективного воздействия требуется определенное минимальное количество энергии. Все остальные параметры считаются при этом постоянными и нерегулируемыми. К ним относятся, в частности, процентное содержание анагеновых волос в обрабатываемом ареале, «геометрические» свойства этих волос, а также содержание в них меланина. 

Оптимальное воздействие при фотоэпиляции должно было бы планироваться таким образом, чтобы для каждого набора перечисленных нерегулируемых характеристик волос имелась своя собственная схема воздействия с особыми параметрами облучения и даже, возможно, с использованием различных источников света. Такая стратегия, однако, противоречит результатам некоторых экспериментов и клинических исследований, в частности, отсутствию четкой зависимости «доза–эффект»; наличию положительного эффекта при воздействии лазером низкой интенсивности, которое теоретически не должно приводить к повреждению волосяного фолликула; близким по степени выраженности результатам использования различных источников света с неодинаковыми формами импульсов, и т.д. С одной стороны, для достижения оптимальных результатов вроде бы требуется индивидуальный подбор параметров, с другой – такая оптимизация не дает желаемого роста эффективности воздействия. 

Подобные «парадоксальные» результаты можно объяснить с помощью описанной в данной статье модифицированной теории фотоэпиляции. Действительно, эффективность воздействия при фотоэпиляции существенно зависит от «геометрических» характеристик волосяного фолликула. Однако эта зависимость связана не столько с самой глубиной залегания волосяных фолликулов, сколько с разницей в соотношении светочувствительных и устойчивых к свету глубоко растущих и «нормальных» волос, определяемой изменением длительности подфаз анагена. 

Различие при этом очевидно. Если низкая эффективность воздействия на глубоко растущие волосы связана с потерей энергии из-за длинного пути светового луча до матрикса волоса, можно попытаться повысить эффективность процедуры, применяя другие источники света (поскольку глубина проникновения света зависит от длины световой волны), иные излучающие поверхности (чтобы исключить возможную интерференцию) или варьируя форму импульсов. Если же недостаточная эффективность вызвана изменением соотношения светочувствительных и устойчивых к свету волос, все вышеперечисленные изменения параметров воздействия будут малоэффективны или попросту излишни, т.к. измененное процентное соотношение светочувствительных волос, согласно данной модифицированной теории, будет создавать естественный предел эффективности светового воздействия вне зависимости от применяемого способа облучения. 

Из вышеизложенной новой теории фотоэпиляции вытекает еще одно важное следствие: поскольку светочувствительными являются только волосы, находящиеся в фазе ремоделирования волосяного фолликула, наибольшей эффективности процедур можно добиться, увеличивая количество таких волос с помощью локальной стимуляции экспрессии Shh. Скорее всего, стимуляция роста волос с помощью света объясняется именно увеличением экспрессии этого протеина под воздействием определенных режимов светового излучения. Такая стратегия воздействия требует, однако, специального графика выполнения процедур, т.к. активация Shh происходит не сразу после стимуляции. Эта стратегия будет описана в одной из других статей.

Литература 

1. Anderson RR, Parrish J. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of the pulsed radiation. Science, 1983;220(4596):524–526.
2. Borges CR, Roberts JC, Wilkins DG, Rollins DE. Relationship of melanin degradation products to actual melanin content: application to human hair. Anal Biochem, 2001;290:116–125.
3. Kruglikov IL. Melanin light absorption as the necessary but not sufficient condition for photoepilation. Intra-anagen variability of hairfollicle light sensitivity. Am J Cosm Surg, 2012;29(4):266–272.
4. Kruglikov IL. Kontroversen in der ästhetischen Medizin: 1. Inwieweit stimmen die Grundlagen? Kosmetische Medizin, 2012;5:20–27.
5. Richards RN, Uy M, Meharg G. Temporary hair removal in patients with hirsutism: a clinical study. Cutis, 1990;45:199–202.
6. Otberg N, Richter R, Schaefer H, et. al. Variations of hair follicle size and distribution in different body sites. J Invest Dermatol, 2004;122:14–19.
7. Paus R, Cotsarelis G. The biology of hair follicles. New Engl J Med, 1999;341:491–497.
8. Meller-Rцver S, Handjiski B, van der Veen C, et. al. A comprehensive guide for the accurate classification of murine hair follicles in distinct hair cycle stages. J Invest Dermatol, 2001;117:3–15.
9. St-Jacques B, Dassule HR, Karavanova I, et. al. Sonic hedgehog signaling is essential for hair development. Curr Biol, 1998;8:1058–1068.
10. Chiang C, Swan RZ, Grachtchouk M, et. al. Essential role for Sonic hedgehog during hair follicle morphogenesis. Devel Biol, 1999;205:1–9.
11. Oro AE, Higgins K. Hair cycle regulation of Hedgehog signal reception. Develop Biol, 2003;255:238–248.
12. Avouac J, Palumbo K, Tomcik M, et. al. Inhibition of activator protein 1 signaling abrogates transforming growth factor-mediated activation of fibroblasts and prevents experimental fibrosis. Arthritis Rheum, 2012;64:1642– 1652.
13. Horn A, Kireva T, Palumbo-Zerr K, et. al. Inhibition of hedgehog signalling prevents experimental fibrosis and induces regression of established fibrosis. Ann Rheum Dis, 2012;71:785–789.
14. Ellis T, Smyth I, Riley E, Bowles J, et. al. Overexpression of sonic hedgehog suppresses embryonic hair follicle morphogenesis. Develop Biol, 2003;263:203–215.
15. Zhang J, Jeradi S, Strдhle U, Akimenko M-A. Laser ablation of the sonic hedghog-a-expressing cells during fin regeneration affects ray branching morphogenesis. Develop Biol, 2012;365:424–433.
16. Shirai A, Tsunoda H, Tamaoki T, Kamiya T. Topical application of cyclosporin A induces rapid-remodeling of damaged anagen hair follicles produced in cyclophosphamide administered mice. J Dermatol Sci, 2001;27:7–13.
17. Ezure T, Suzuki Y. Involvement of sonic hedgehog in cyclosporine A induced initiation of hair growth. J Dermatol Sci, 2007;47:168–170.