Противоречия в эстетической медицине 8. Схема лечения – запретная тема

И. Кругликов, доктор физико-математических наук, управляющий директор компании «Веллкомет ГмбХ»
Статья печатается с любезного разрешения доктора И. Кругликова и журнала Kosmetische Medizin 6.13.

1 ВВЕДЕНИЕ 

Неинвазивные методы лечения пользуются широким признанием среди пациентов и потому находят все большее применение в эстетической медицине. Они применяются как для улучшения состояния кожи, так и при контурной пластике тела, однако имеет неодинаковую эффективность у разных пациентов. Виной тому не только потенциальная «устойчивость к лечению», которая практически всегда связана с отсутствием дифференциальной диагностики и, как правило, указывает на пробелы в научных основах и клинических исследованиях данных методов. Проблема может иметь совершенно иные причины, которые связаны с применением неправильной схемы лечения и часто недооцениваются. 

Оптимизация процесса лечения требует большого количества времени и больших расходов, поэтому в абсолютном большинстве всех предложенных методов она просто не проводится. По этой причине процессы лечения часто похожи друг на друга как две капли воды, даже при применении совершенно разных методов. Тем не менее, такое обобщение неверно и может привести к серьезным последствиям. 

В целом возможны два вида реакции ткани на неинвазивные или минимально инвазивные методы лечения: 

• транзиторная квазифизиологическая реакция с относительно короткой продолжительностью релаксации; 
• необратимые изменения, которые вызываются существенным повреждением ткани и обычно характеризуются намного более длительной релаксацией, чем при транзиторных реакциях. 

Если время релаксации реакции ткани меньше, чем интервал между отдельными сеансами лечения, то каждый последующий сеанс лечения будет «конфликтовать» с ее полной релаксацией. Ткань в этом случае почти полностью восстанавливается до своего первоначального состояния, поэтому после каждого нового сеанса эффект снова должен развиться, образно говоря, «с начальной точки». 

Другая ситуация возникает, когда интервал между сеансами оказывается короче, чем продолжительность релаксации системы. В этом случае реакция ткани не может полностью исчезнуть до следующей процедуры и тогда после серии процедур может развиться кумулятивный эффект. 

Теоретически это делает применение сжатых курсов лечения с короткими интервалами между процедурами более эффективным, чем применение редких сеансов лечения с длинными интервалами между ними. В то же время длительное применение одного и того же метода лечения может привести к адаптации тканей (эффекту привыкания) и таким образом снизить эффективность лечения. Это значит, что каждый метод лечения в эстетической медицине должен иметь свою оптимальную схему. 

2 ВАЖНЕЙШИЕ ПРОТИВОРЕЧИЯ В СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ 

Важнейшие противоречия в лечебных схемах связаны с общей тенденцией в сторону применения комбинированных методов лечения, а также с применением физических агентов, интенсивность которых постоянно увеличивается. В связи с кратковременностью результатов действия большинства минимально инвазивных методов эстетической коррекции кожи и тела было предпринято множество попыток их улучшения путем применения более интенсивных или комбинированных процедур при одновременном использовании классической (наиболее экономически приемлемой) схемы лечения. Такая стратегия, однако, может относительно быстро оказаться в противоречии с известными научными результатами. 

Для анализа существующих проблем в этой области необходимо ответить на следующие вопросы. 

Почему при неинвазивном или минимально инвазивном эстетическом лечении требуется большое количество сеансов? 

Этот вопрос не является тривиальным, поскольку на практике обычно следует неоднократно повторять именно одинаковые, а не разные процедуры. Стоит только предположить, что не все клеточные или межклеточные структуры находятся в момент воздействия в одинаковом состоянии, и становится вполне очевидно, что на них нельзя воздействовать одинаково (вспомним классическую, но неверную концепцию роли меланина в фотоэпиляции). Не следует также забывать и о кумулятивном эффекте, который должен формироваться шаг за шагом и может быть существенно ослаблен при больших промежутках между сеансами лечения. 

Почему при использовании разных методов лечения часто рекомендуются похожие схемы лечения? 

Предположение, что такие разные целевые объекты, как кожа или жировая ткань, можно оптимально лечить разными физическими агентами в очень похожем ритме, абсолютно не соответствует действительности. Лечебные схемы на практике, как правило, ориентированы не на реакцию ткани, а на их экономичность и востребованность у пациентов. 

Почему такие курсы лечения почти всегда приводят лишь к краткосрочным, в лучшем случае – к среднесрочным результатам? 

То, что отдельные неинвазивные процедуры с использованием разных физических агентов обычно демонстрируют кратковременную реакцию, можно объяснить быстрой релаксацией тканей. Однако то, что реакция ткани после серии процедур также существует лишь кратковременно или в лучшем случае в течение среднесрочного периода, можно объяснить либо чисто физиологической природой эффекта, либо слишком большими интервалами между сеансами лечения. 

Может ли комбинация одновременно используемых физических агентов привести к лучшим результатам лечения, если продолжительность реакции ткани на каждый отдельный вид лечения отличается незначительно? 

Этот вопрос связан с разницей между суммированием и синергией двух эффектов. Синергия подразумевает, что совокупный эффект должен быть сильнее, чем сумма отдельных эффектов. Однако этот термин охотно используется в эстетической медицине без какой-либо проверки. Очень часто одновременное применение двух или более физических факторов при таком лечении вообще не приводит к дополнительному эффекту, поскольку эти факторы противоположным образом действуют на одни и те же механизмы и тем самым мешают друг другу. 

Если продолжительность релаксации известна, то как должен выглядеть оптимальный интервал между сеансами лечения? 

Можно априори предположить, что конкретные ответы на все эти вопросы приведут к значительной модификации классического лечебного процесса. 

3 НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ХАРАКТЕРНЫХ ВРЕМЕНАХ РЕЛАКСАЦИИ 

Одной из важнейших целей лечения различных неинвазивных и минимально инвазивных методов эстетической коррекции является модуляция внеклеточного матрикса, которая в первую очередь связывается с местным содержанием коллагена и (или) гиалуроновой кислоты. Характерное время релаксации данных веществ после их модуляции может значительно отличаться, что в конечном итоге должно привести к разным теоретически оптимальным схемам лечения. 

Быстрые процессы, такие, как, например, обновление проколлагена, определяются стимуляцией не только фибробластов, но и матриксных металлопротеиназ (Matrix Metalloproteinase, MMP). Активирование различных матриксных металлопротеиназ, которые используют в качестве субстратов разные типы коллагена, – неспецифическая реакция не только при всех воспалительных заболеваниях (угрях, псориазе, экземе, трофической язве и др.), но также и при УФ-индуцированном старении кожи. Так, количество MMP-1 в коже, пораженной угрями, может быть увеличено в 500 раз, MMP-3 – в 1000 раз и MMP-9 – в 15 раз по сравнению с их содержанием в нормальной коже [1]. При трофических язвах и псориазе увеличение содержания металлопротеиназ может достигать 100-кратных значений. Такое экстремальное активирование процессов распада не является случайным и однозначно связано с происходящим восстановлением ткани. Это можно объяснить тем, что клетки в «жесткой» среде не способны активироваться и нуждаются в «свободной» среде, чтобы развиваться и размножаться. Подобные свободные пространства могут создаваться только за счет «разрыхления» ткани, которое может быть реализовано при активации матриксных металлопротеиназ, связанных с конкретными структурами внеклеточного матрикса. 

При нормально протекающей локальной реакции ткани на воспаление/повреждение содержание матриксных металлопротеиназ быстро увеличивается, а затем снова относительно быстро снижается. В квазифизиологических условиях время релаксации этих процессов составляет от нескольких часов до нескольких дней [2]. Однако если активирование матриксных металлопротеиназ становится хроническим, то ткань с течением времени стабилизируется, но при этом, как правило, обнаруживает более низкую плотность структур внеклеточного матрикса. 

В такой ситуации можно сформулировать следующую стратегию лечения – подавлять активность матриксных металлопротеиназ через промежуток времени, соответствующий времени релаксации этих процессов. Это позволит вернуть систему в первоначальное состояние. Указанная стратегия может быть реализована различными средствами. Она также связана со следующим очень важным вопросом, который, вряд ли, когда-либо анализировался в научной и никогда не анализировался в медицинской литературе. Если можно значительно подавить активность матриксных металлопротеиназ, то насколько долго продержится достигнутый эффект? 

Интуитивно понятно, что динамика процессов релаксации может быть важнее, чем начальная амплитуда подавления, тем не менее такие процессы исследованы плохо, поскольку измеряются, как правило, лишь отдельные статические значения. Роль динамики таких процессов лучше всего продемонстрировать на примере терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях – даже сильнейший единовременный эффект от приема препарата может быстро нивелироваться, и потому воздействие должно регулярно повторяться. Единственное отличие от методов эстетической коррекции здесь в том, что продолжительность действия фармацевтических препаратов определяется скоростью их выведения, а не временем релаксации ткани. 

Транзиторные реакции типичны для неинвазивных методов лечения с «подпороговой» интенсивностью. Эти реакции обычно связаны с физиологическими процессами и характеризуются относительно коротким временем релаксации. Например, гиалуроновая кислота и связанное с ней накопление воды в ткани играют важную роль в большинстве неинвазивных методов эстетической коррекции и несут ответственность за многие быстрые реакции в соединительной и жировой ткани. Период обновления гиалуроновой кислоты в крови составляет 2–5 минут, в коже – 1–2 дня и 1–3 недели в такой метаболически инертной ткани как хрящ [3]. Соответствующие времена релаксации после местной стимуляции выработки гиалуроновой кислоты оказываются еще короче. Время релаксации после стимуляции синтеза белков теплового шока (БТШ), которые также играют существенную роль в различных эстетически важных процессах [4], может составлять до одного дня [5]. Похожая продолжительность периода релаксации типична для матриксных металлопротеиназ, которые несут ответственность за динамический баланс в соединительной ткани.

Следовательно, при лечении, направленном, например, на существенное снижение выработки матриксных металлопротеиназ в течение длительного периода времени (дней или недель), оптимальная схема коррекции должна быть построена таким образом, чтобы интервал между отдельными процедурами находился в пределах одного дня. С большой уверенностью можно утверждать, что это наиболее подходящий вариант при лечении всех воспалительных заболеваний кожи, а также при коррекции некоторых ее состояний, требующих улучшения. То же самое распространяется и на лечение трофических язв, при котором следует учитывать динамику выработки не только матриксных металлопротеиназ, но и БТШ (особенно у пациентов, страдающих диабетом) [6]. 

Представление о том, что эффективность воздействия можно увеличить путем повышения интенсивности процедур, может привести к серьезным ошибкам. Времена релаксации ткани определяются, как правило, механизмами «обратной связи», т.е. усиленное действие развивает усиленное противодействие. Поэтому более длительные интервалы между сеансами лечения не обязательно можно компенсировать увеличением интенсивности отдельных процедур. 

4 КЛАССИЧЕСКИЕ ЛЕЧЕБНЫЕ СХЕМЫ В ЭСТЕТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ 

Классические схемы лечения в неинвазивной эстетической медицине основываются на курсах лечения, которые должны проводиться либо с частотой 1–2 раза в неделю в течение 4–6 недель, либо в количестве 2–6 сеансов каждые 3–8 недель. Независимо от последующих за этим поддерживающих процедур, данные схемы лечения должны были бы обеспечить пролонгированное действие. 

Первый вариант типичен для некоторых радиочастотных и светодиодных, различных ультразвуковых и др. методов. Второй обычно применяется при омоложении (например, светом) и подтяжке (например, радиочастотным током) кожи, а также при различных минимально инвазивных методах, таких, как фракционный фототермолиз Fraxel и др. При этом практически всегда имеется корреляция между количеством рекомендуемых сеансов лечения и стоимостью процедур: первая схема, как правило, предлагается при низкой, а вторая при значительно более высокой стоимости каждой процедуры. 

Первая схема лечения обосновывается (если это вообще возможно) так называемым «эпидермальным временем обновления», которое для человеческой кожи составляет 28–42 дня. Это то время, которое нужно кератиноцитам, чтобы мигрировать из базального слоя дермы в зернистый. Несмотря на то, что кератиноциты исключительно важны для эпидермиса и составляют свыше 90% всех клеток в этом слое кожи, при эстетических процедурах они играют второстепенную роль, поскольку никоим образом не могут воздействовать ни на структуру дермы, ни на тургор кожи. С обновлением этих клеток связано лишь оптическое улучшение состояния кожи при различных методах дермабразии. Увеличение времени обновления кератиноцитов в целях замедления ороговения эпидермиса имеет мало смысла и, насколько мне известно, никогда не определялось как цель таких видов лечения. 

Вторая схема лечения – со значительно более длительными интервалами между отдельными сеансами лечения – в основном обосновывается изменением содержания коллагена и связанной с этим общей реорганизацией внеклеточного матрикса. Поскольку неоколлагеногенез требует определенного времени, применение в этом случае относительно длительных интервалов между сеансами кажется вполне разумным. 

Важную роль в процессах омоложения играют фибробласты, количество и активность синтеза которых определяют в основном структуру внеклеточного матрикса, а также содержание воды и соответственно тургор кожи. Время обновления фибробластов сильно зависит от возраста пациента и может быть дополнительно изменено в результате УФ-облучения или другого внешнего воздействия. Но несмотря на большой разброс значений, средняя скорость обновления фибробластов лежит далеко за тем временным пределом, который обычно применяется при неинвазивных или минимально инвазивных методах лечения. Таким образом, существенное обновление популяции фибробластов как цель лечения при применении указанной схемы исключается.

Можно было бы предположить, что эстетическая коррекция воздействует не на количество клеток, а на их синтетическую активность, что должно вести к развитию неоколлагеногенеза и связанному с ним улучшению состояния кожи. Скорость развития неоколлагеногенеза в квазифизиологических условиях была проанализирована в одной из предыдущих статей этой серии [7]. И было показано, что рекомендуемые обычно курсы лечения чаще всего являются слишком короткими, чтобы этот механизм был способен играть хоть сколь либо важную роль в улучшении состояния кожи. 

Итак, возникает следующая ситуация. Время релаксации ткани после применения самых разных методов эстетической коррекции, как правило, намного короче, чем интервалы между сеансами лечения. Из-за этого за время, проходящее между сеансами, полученный терапевтический эффект может в значительной мере ослабнуть, а ткань – вернуться к своему первоначальному состоянию. При этом повышение интенсивности лечения с одновременным увеличением интервала между сеансами не может полностью компенсировать процессы релаксации. 

Чтобы поправить положение, можно предложить две стратегии: 

• сократить интервалы между сеансами, чтобы приблизиться к времени релаксации ткани. Эта стратегия должна была бы привести к кумулятивному эффекту; 
• продлевать курсы лечения с длительными интервалами между редкими, но интенсивными сеансами и параллельно с формированием внеклеточного матрикса тормозить процессы его распада путем подавления активности металлопротеиназ. Эта стратегия позволит заменить существенную долю зрелого коллагена на новый и тем самым обновить структуры внеклеточного матрикса. 

Следует признать, что хотя обе стратегии теоретически применимы, вторая приводит к ощутимому росту стоимости курса лечения, ввиду чего неинвазивные методы эстетической коррекции как по своим результатам, так и по стоимости будут уступать эстетическим пластическим операциям. 

5 Суперфракционирование 

Возможным решением проблемы на практике могла бы быть первая стратегия. С учетом описанной выше длительности релаксации различных эстетически значимых процессов в коже ее применение означало бы, что интервалы между сеансами лечения должны находиться в рамках одного дня. Это делает амбулаторное лечение практически невозможным и требует проведения как минимум некоторого количества сеансов самим пациентом. Для осуществления такой схемы, необходимо существенно снизить интенсивность использования физических агентов на каждом сеансе и параллельно значительно увеличить частоту лечения до 1–2 сеансов в день. Данная стратегия в дальнейшем обозначается как суперфракционирование. 

Оптимальное суперфракционирование теоретически может оказаться неодинаковым для разных показаний и не может быть достигнута лишь посредством общего увеличения частоты лечения. 

Анализ показывает, что данная стратегия позволяет добиться как минимум нескольких преимуществ. Поговорим о них чуть подробнее. 

Местная модуляция активности матриксных металлопротеиназ 

С помощью указанной стратегии можно восстановить динамическое равновесие между формированием и локальным распадом внеклеточного матрикса [8]. При этом, можно модулировать различные матриксные метал- лопротеиназы. Важную роль при заболеваниях кожи должны играть те металлопротеиназы, которые в качестве субстратов используют коллаген 1-го (для дермы) и 4-го (для базальной мембраны) типов. Это указывает на особую роль модуляции MMP-1 (коллагеназы) и MMP-2 и -9 (желатиназы) в дерматологии и эстетической медицине. 

Местная стимуляция выработки белков теплового шока 

Стимуляция БТШ может играть важную роль при таких показаниях, как рубцы и трофические язвы, при которых контроль над структурой ткани обеспечивают определенные белки теплового шока (в частности, Hsp72). При этом динамика и последовательность различных стадий лечения играют решающую роль, что можно четко увидеть на примере парадокса теплового шока: если стимуляция выработки белков теплового шока до индуцированного воспаления демонстрирует, как правило, цитопротекторное действие, то после индукции воспаления она оказывает на ткань обратное – цитотоксическое – действие. 

Местная модуляция выработки гиалуроновой кислоты 

Накопление гиалуроновой кислоты и связанное с ним развитие отека – самые известные неспецифические реакции ткани на воздействие разными физическими агентами и видами энергии. Его можно реализовать, задействуя два разных механизма: 

• усиленную выработку гиалуроновой кислоты (путем стимуляции гиалуронан-синтаз); 
• снижение распада гиалуроновой кислоты (путем подавления гиалуронидаз). 

Обратную стратегию следует реализовывать тогда, когда гиалуронан должен быть расщеплен в терапевтических целях, например при мобилизации жировой ткани [9, 10] или при лечении рака. 

Недавно мы применили стратегию суперфракционирования для лечения акне и розацеа очень высокочастотным ультразвуком (vhF-Us) в рамках пилотного исследования с участием 12 пациентов [11]. После 1–2 недель лечения улучшение состояния кожи пациентов достигло по шкале Лидса почти 50%. При этом была установлена очевидная (коэф. корреляции 0,871) корреляция между достигнутым улучшением состояния кожи и количеством ежедневных сеансов лечения. Хотя для точной статистической оценки требуется большая группа пациентов, эти результаты говорят в пользу дальнейшего изучения стратегии суперфракционирования. 

6 ВЫВОДЫ 

Применение оптимальной схемы лечения может играть решающую роль в достижении желаемых результатов эстетической коррекции. Если метод лечения вызывает квазифизиологические изменения в ткани и вместе с этим предполагает кумуляцию временного эффекта, то нужно учитывать времена релаксации важнейших компонентов внеклеточного матрикса. Поскольку эти времена колеблется обычно от нескольких минут до нескольких часов, иногда нескольких дней, но никогда месяцев, следует примириться с тем, что оптимальная стратегия лечения должна быть построена на применении существенно увеличенной (по сравнению с классическими схемами) частоте проведения процедур. Такую стратегию, как правило, невозможно реализовать амбулаторно, поэтому в процесс лечения необходимо последовательно вовлекать и самих пациентов. Дальнейшая оптимизация неинвазивных эстетических, а также некоторых дерматологических процедур может быть реализована только посредством комбинации амбулаторного лечения с систематическим и контролируемым лечением в домашних условиях. 

Литература 

1. Kang S, Cho S, Chung JH, et al. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor-kB and activator protein-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol, 2005;166(6):1691–1699.
2. Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, et al. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism. Nature. 1996;379(6563):335–339.
3. Stern R. Devising a pathway for hyaluronan catabolism; are we there yet? Glycobiology, 2003;13(12):105R–115rR.
4. Kruglikov I, Sontag W. Ultrasound of 10 Mhz frequency as a novel strategy for skin anti-aging therapy. Medical Hypotheses, 2010;74(3):620–621.
5. Sontag W, Kruglikov I. Expression of heat shock proteins after ultrasound exposure in HL-60 cells. Ultrasound Med Biol, 2009;35(6):1032–1041. 
6. Kruglikov I, Kruglikova E. Dual treatment strategy by venous ulcers: Pilot study to dual-frequency ultrasound application. J Cosm Dermatol Sci, 2011;(4):157–163.
7. Kruglikov IL. Kontroversen in der ästhetischen Medizin: 3. Neokol-lagenese. Die unendliche Geschichte. Kosmet Med, 2013;34(1):22–26.
8. Kruglikov IL. Neocollagenesis in non-invasive aesthetic treatments. J Cosm Dermat Sci, 2012;3(1a):1–5.
9. Kruglikov IL. Biophysical basics of body treatments: Is hyaluronan a link that has gone unnoticed? Am J Cosm Surg, 2012;29(2):121–127.
10. Kang L, Lantier L, Kennedy AJ, et al. Hyaluronan accumulates with high fat feeding and contributes to insulin resistance. Diabetes, 2013;62(6):1888–96.
11. Meyer-Rogge D, Kruglikov IL. Pilot study into superfractionation treatment strategy of acne and rosacea. J Cosm Dermatol Sci, 2013;3(3):197–202.